講題:走在遺傳流行病學的驚奇之旅上
主講:陳為堅(臺灣大學流行病學與預防醫學所教授)
與談:梁賡義(中央研究院院士、逢甲大學春雨講座教授)
主持:郭柏秀(臺大流行病學與預防醫學所教授)
時間:2023年2月5日(日)16:00-17:30
地點:臺北世貿一館展位B1232

文/林宇軒(臺大臺文所碩士生)
為什麼健康檢查時,醫生常會詢問家族病史?為什麼某些病症只會發生在一部分人身上,其他人卻不會?是基因所致還是環境影響?「遺傳流行病學」就是想解答這些問題,透過如家族研究、雙胞胎研究、遺傳連鎖分析、關聯分析,我們得以理解遺傳性疾病的傳遞並推測患病機率。本次講座邀請郭柏秀主持,陳為堅、梁賡義對談,歡迎搭上遺傳流行病學專車,一同探索驚奇。
遺傳與環境的兩隻腳
郭柏秀回憶起自己近三十年前和陳為堅的認識過程:當時的「遺傳流行病學」在大家心目中是非常新、非常困難的領域,是陳為堅手把手地把知識傳遞給學生們;累積了如此豐厚的教學與研究經驗後,如今化為這一本《遺傳流行病學原理》,可以想見書中的含金量非常之高。雖然被郭柏秀開玩笑地說「像磚頭一樣重」,但這本書實際上透過一章章的介紹,按部就班引導讀者去理解背後的理論,讀來引人入勝。
「談到神經和精神醫學,大家可能很難想像這個東西會跟遺傳有關。」郭柏秀說,若從「善於喝酒」、「情緒開朗」的現象到「肥胖」、「代謝」、「高血壓」等病症來觀察,其實都和家族遺傳有關。雖說如此,但「遺傳流行病學講『什麼東西都是遺傳』,其實不然」。郭柏秀補充說明,先了解遺傳,就能夠更全面了解環境因子對我們的影響;而唯有「遺傳」和「環境」兩隻腳站在一起,才能夠更全面地理解我們的身體。
「我已經很久沒有來書展了,想不到有這麼多人來聽這本看起來很學術的書。」《遺傳流行病學原理》的作者陳為堅看著滿座的聽眾說。從事件切入,陳為堅談起自己有次在報紙讀到一個新聞──在美國的某大學城中,一位初來乍到的新生到酒吧,酒保問他「怎麼這麼久沒來」;但他是新生,之前不可能來過,是誰在假冒他?後來發現,那位和他長得一模一樣的人除了長相,學校系所、個人喜好幾乎也幾乎一樣,兩位竟然是失散多年的「雙胞胎」。
原來,當時的心理學家認為「如果讓雙胞胎從小生活在同一個家庭,會沒有自己的ego」,所以在他們出生時就強制分開。「這兩個人從小不認識、由不同的父母帶大,唯一的共同點在於兩人是同卵雙胞胎──基因背後的力量竟然讓這些行為都朝向一樣。」不過,陳為堅在聽到這個故事不久後,看到「思覺失調症」的遺傳研究,發現雙胞胎都發病的機率也只有50%的機率,而非100%。
「所以,這個故事告訴我兩件事情:第一個,你只看到一、兩個個案,不能推論說全部都是這樣;第二個,都是同卵雙胞胎、DNA都一樣,從出生到長大累積的『環境因素』還是會導致結果不太一樣。」透過這個故事,陳為堅引用英國文學家王爾德(Oscar Wilde)的名言「任何的複雜問題,都有一個簡單的錯誤答案」,提醒我們在重視DNA之餘,也不能忽視環境教養的經驗差異。
翻不出如來佛的魔掌
遺傳與環境作為「兩隻腳」而無法單獨解釋疾病,這在過往也有許多案例。「如果你把人的DNA全部都定序(sequencing),那應該所有疾病的答案都可以找到。」陳為堅以思覺失調症為例,當所有的基因被定序、統計完以後,發現找不到預想中的答案──三、四千個實驗組和對照組,沒有任何一個DNA的標誌是顯著的,到了快一萬個樣本時才稍微有一些結果。
陳為堅回憶,有次夏威夷的美國人類遺傳學會年會,全世界都在等待一份收集數萬個實驗組與對照組的研究報告。透過研究,他們找到了108個基因的位置和思覺失調症有關,每個位置對增加發病風險都不到20%。發表結束後,全場高興地鼓掌、認為終於有突破,一位美國教授卻發言指出:你們都認為「找到108個基因位置和思覺失調症有關」是遺傳學的成功,但是在我這個精神科醫師看來,卻是很大的失敗──這麼多的位置,到底確切是哪一個?全場頓時譁然,分為正反兩派。會議後又過了兩年,這類的實驗案例越做越多,能夠解釋思覺失調症變異的百分比也只從5%增加到10%而已,無法以基因完整解釋思覺失調症。
這些生理現象能否全以「基因」來解釋?統計學大師費雪(Ronald Fisher)曾在二十幾歲時發表過一篇論文,主張基因在「身高」、「體重」背後的貢獻,呈現出「常態分佈」的現象──從少數的基因累積到很多的基因。「很可惜,一般人身上的基因既不特別多、也不特別少,大部分在中間。在這個情況下,這個基因也被稱為『無限微小基因』,因為個別基因都沒有什麼用,要累積在一起才有用。」由此來回頭觀察,陳為堅指出當年美國人類遺傳學會年會找到的「108個基因」還是非常不足,甚至「兜圈子」回到費雪的「魔掌」了。
「1918年,費雪在沒有任何遺傳資料、沒有做DNA定序的情況下,就能單從數學去推導出流行病學對基因的模型;1918到2018已經過了100年,我們沒有翻出這個『如來佛的魔掌』,這表示人的生命非常奧秘。如果要用很簡單的『命定論』來解釋,還是有困難的。」陳為堅看著手上的《遺傳流行病學原理》,笑著說道:「我為了把這件事情說清楚,所以花了十年來寫這本書。」
一本遺傳流行病學的入門書
2022年底從國家衛生研究院院長卸任、有著雙胞胎哥哥的梁賡義回想起1980年左右,當時他在西雅圖念書,新聞報導有對雙胞胎家庭貧困,父母自幼將他們分送給西班牙、猶太家庭領養;二十年後,電視公司訪問期間未曾見過面、在不同文化中成長的他們──兩位外貌一模一樣,髮型、受訪的身體姿勢也一樣,甚至都離過婚且妻子名字一樣、連養的狗名字也一樣。「所以,我想很多事情在不同的環境之下,『基因』扮演了重要的角色。」梁賡義笑說。
「公共衛生學院一開始一定要有流行病學系──作為公共衛生領域最重要的一支,『流行病學』透過各種方法去了解疾病的危險因子,預防疾病、延緩它的發生時間。」二十世紀時,雖然大家知道「遺傳」的重要性,但對流行病學的研究都是朝「環境」來尋找病因,因為環境與行為可以透過教育來改變,而當時的科技也無法為基因定序,關於「遺傳」的研究直到二十世紀末才開始興起。
1990年,梁賡義參與約翰霍普金斯的許多計畫,包含思覺失調的遺傳研究,蒐集了54個家族的基因,研究速度也隨科技進步而越來越快。然而,這些方法至今並未真正找出與任一疾病相關的基因或預防的藥物。「為什麼會這樣?我覺得這也是現在『大數據時代』我們應該互相提醒的,」梁賡義解釋:「那時候的『科學』被『科技』引導,我們可以做到以前做不到的事,反而完全忘掉了這個就是傳統的『病例對照』──兩群人不是隨機分配,本身的干擾因子需要去了解;另外『基因』跟『環境』之間的互動如果不考慮進去,其實也不見得能夠找到。」
「我非常之佩服陳主任能夠花十年時間把這本書寫完,」梁賡義認為,《遺傳流行病學原理》這本書對自己有個很重要的提醒,就是「回歸對遺傳流行病學最基本的了解」:「我十二年前從約翰霍普金斯退休,和我的同事想寫一本書,和這本非常類似;同事因為做行政工作繁忙,後來就沒有繼續下去。」對於陳為堅在擔任許多職務的情況下獨立完成這本書,梁賡義表達敬佩之意。
郭柏秀補充,過往完全沒有一本「中文」的遺傳流行病學教科書,之前自己在讀的時候都是以外文專書為準。這本《遺傳流行病學原理》的所有名詞都經過系統性的翻譯,比國外的文獻更好入手;書中收錄、更新了過去十年內最新的研究發展資訊,作為「遺傳流行病學」的中文入門書非常適合。
精準醫療與大數據應用
「現在我們有所謂的『精準醫療』,透過一些基因的大數據來分析民眾的risk factor(危險因子),教授對這塊的發展有什麼想法跟建議?」對於聽眾的提問,陳為堅以醫師開藥「有的人效果很好,有的人會出現嚴重副作用」的案例回應。中研院的研究團隊發現神經科抗癲癇藥「卡巴氮平」(Carbamazepine)有小於1%的病人在治療後,發生全身起水泡、發炎甚至死亡的「史帝芬強生症」;研究團隊透過大數據蒐集病例來比對基因,發現引發的過敏基因HLA會引發免疫反應。如此的成果,促使了美國FDA規定藥廠清楚標示,病患在治療前也必須先做檢測。
雖說如此,但這只是其中一種藥。世界上有這麼多藥,該如何有效率、有系統地找出可能存在的風險?對陳為堅而言,這是一個夢想──「將來有可能病人到醫院,先抽血找出DNA的各種標誌;醫師比對後,就知道病人比較適合哪種藥物,同時避開會產生副作用的藥物。」然而要做到這一步,有很多困難要克服:民眾要願意提供檢體給醫院或研究單位,有大量的資料庫才能完成。
「除了開藥,我們有沒有可能預測未來會發生的疾病?」陳為堅回應說「理論上有可能」,但目前預測效果都還不是很理想。因為必須追蹤,所以需要的研究時間就更長,這也和梁賡義向政府建議的「國家型健康大數據」有關。雖然臺灣有全民健保,但關於「個人隱私的保障規範」與「整體國民的健康權益」,還是目前遭遇的最大難關。
郭柏秀補充,現在台灣的「人體生物資料庫」可以看到肥胖基因的分布;但帶有高度肥胖基因的人若有良好運動習慣,在BMI的增加層面也有顯著的預防效果。「也就是說,對我們的基因資訊了解越完備,就越能提供預防的方式,透過測量來知道哪些運動是最能帶給民眾健康上的好處。」郭柏秀說,現在透過「精準醫學」來預防疾病,就是這些資料庫的最終目的。
梁賡義指出,現在有人說「精準醫療」是「個人醫療」,透過科技去找出每個人的疾病危險性,提早預防、及早治療。「裡面牽涉很多『衛教』的認知,不要因為科學的進步,反而造成個人保護的傷害。」梁賡義說,城鄉差距也是醫療資源分配的一個問題,應該要有好的配套;而在「精準醫療」之前,更重要的是「精準健康」──「『精準』的概念不只可以用在治療,也可以用在預防或增能,這是在國際上比較新的議題,大家應該要關注到。」
日常生活中的遺傳流行病學
「相對於『外環境』,身體當中的『內環境』有其他的研究嗎?」對於這個問題,陳為堅指出體內並不是我們所想的「無菌」,反而還會將周遭很多的病毒、細菌吸納進來。正因如此,郭柏秀說「我們的人體是這些微生物的戰場」──從保養皮膚說起,只要我們的皮膚是適合好菌生長的環境,就會讓好菌滋生、壞菌消失,進而使得我們的皮膚光滑;而人體很多的「必須胺基酸」也是靠著體內的細菌來代謝,從而獲得需要的養分。也因此,許多保健食品和飲食習慣有很大的關聯性,若只攝取保健食品而飲食習慣沒有改善,可能還是不會有效果。
「在Covid-19之後,遺傳流行病學能在下個Pandemic到來前做些什麼?」對於聽眾提問,陳為堅指出「基因體的監測」是現在可以做的事:「Covid-19到後期,很多感染者其實沒有症狀,但傳給旁邊的人可能又有症狀。」以現階段來說,不能「有症狀才採樣」而要「例行抽樣」,將基因體定序、放入演化樹狀圖進行分析,對未來的趨勢才能察覺。雖然到目前為止,專家無法預測何時會有傳染病的大流行,但透過監測與定序比對,可以隨時因應、調整。陳為堅補充,儘管「基因」和「傳染病」的關聯有很多人研究,不過目前「病毒本身的變異」影響更大;而「癌症」則是另一個議題,「基因」對標靶藥物的選擇有決定性的影響,這部分也需要大數據的幫助。
郭柏秀感嘆,台灣人的教育水準很高,但大家的「健康識能」(health literacy)卻非常薄弱。「對年輕人的教育,給他答案不是很重要,引發好奇、讓他問問題才是重點。」陳為堅認為,若能加強「識能」這部分的思維,則能夠有效傳播相關知識;對此,梁賡義也呼籲「從教育的角度好好地看這些議題,有最基本的了解才能去對話」。
講座最後,有聽眾提問一般大眾該如何讀這本《遺傳流行病學原理》?「我相信在座各位不會因為聽了這場講座,往後就走入遺傳流行病學這條路,」對於這場「硬書軟說」的座談,陳為堅笑說:「讀這本書,最重要的就是『打破框架』──對知識有初步的認識,就會發現很多研究都滿有趣的。我在前面幾章納入了一些故事,讓學習的人也能稍微理解科學家的推論過程。」作為一本由淺入深的工具書,相信這本書可以帶領讀者們走入遺傳流行病學的驚奇之旅。